В 1843 году Брюллову предложили принять участие в росписи Исаакиевского собора. Он тут же согласился и с воодушевлением принялся за дело.
К работе привлекли многих художников, но Брюллову достались самые ответственные участки – купол, фигуры четырех евангелистов в парусах, двенадцати апостолов в барабане, несколько больших композиций на аттике. Брюллов хотел расписывать собор в традиционной технике фрески, но архитектор А. Монферран настоял на масляной живописи, мотивируя это тем, что фреска не сможет противостоять сырому петербургскому климату.
Время подтвердило правоту Брюллова – масляная роспись быстро пришла в негодность, и в начале XX века ее заменили мозаикой, созданной на основе брюлловских эскизов и сохранившихся фрагментов – эскизы росписи плафона Исаакиевского собора и головы апостола. Четыре года своей жизни посвятил Брюллов работе в соборе – расписывая купол в 1847 году, художник сильно простудился и слег на долгие месяцы, врачи опасались за его жизнь. Завершал роспись по эскизам Брюллова П. Басин.