Рафаэль написал эту картину для главного алтаря монастырской церкви Сан Систо в Пьяченце в 1513 г., как мы это узнаем от Вазари. Заказана она была, однако, не монахами, а папой Юлием II, для которого Рафаэль тогда работал в Риме.
Раздвинутый в стороны зеленый занавес открывает зрителю шагающую по парящим облакам мадонну с младенцем. Светлые облака на заднем плане, образующие подобие сияния вокруг мадонны, состоят из множества маленьких головок ангелов. Слева от богоматери мы видим святого Сикста, мученика и папу, жившего в 3 столетии.
Помещенная внизу тиара указывает на Сикста как на папу.
Обращаясь к богоматери, святой Сикст указывает, кажется, на верующих перед картиной, представляя их милости мадонны. Мы вспоминаем при этом, что картина предназначена, собственно, для алтаря церкви, а не для музейной выставки. Справа у края картины, коленопреклонена святая Варвара, тоже мученица, жившая в 3 веке.
Она была заточена в обозначенную за ее плечом башню, а позднее за ее веру обезглавлена.
Парапет, на который опираются два ангела, выдвинут вперед как рубеж между зрителями и небесной сценой подчеркивая еще раз дистанцию между реальной и сверхестественной сферой. Давший картине имя святой Сикст имеет портретное сходство с папой Юлием II, по заказу которого Рафаэль написал это произведение. Желудь на вершине тиары изображен и в гербе семейства делла Ровере, из которого происходили Юлий II, святая Варвара же особенно почиталась в этой семье.
На этих фактах основывается существующая еще сегодня теория, по которой картина первоначально была предназначена для надгробия Юлия II. Изображенный внизу парапет должен обозначать по этой теории саркофаг папы, жесты же святых в таком случае не посредничают между верующими и мадонной, а указывают на умершего папу.
Эта картина является одним из наиболее четких воплощений художественных устремлений Высокого Ренессанса, которые, основываясь не опыте художников 15 века с новой интенсивностью завоевавших в своих картинах реальность, были направлены на поиски уравновешенной гармонии и возвышенного идеала. Характер картины одновременно величествен и человечен, ее внутреннее величие определяет каждую отдельную форму: композиция пирамидальна, наполнена глубоким покоем, оживлена лишь немногими жестами и взглядами. Колорит, напоминающий фрески, светел.