Папа Павел III Фарнезе вошел в историю как один из вдохновителей и организаторов католической реакции. С его благословения в 40-х годах XVI века был издан индекс запрещенных книг, возобновлена деятельность инквизиции, основан орден иезуитов, созван Тридентский церковный собор, выработавший программу искоренения ренессансного свободомыслия.
Портрет написан в Болонье, куда Павел III прибыл для переговоров с императором Карлом V. Упомянут в письме Аретино Тициану от 10 июля 1543 года как уже законченный. Из этого же письма следует, что Тициан снова отказался от должности при папском дворе.
Вместе с другими работами, выполненными для Павла III и его родственников, портрет находился во владении семьи Фарнезе вплоть до второй половины XVIII века, когда коллекция Фарнезе была унаследована неаполитанским королем Карлом III от его матери, последней представительницы этого рода